Un estudio que cuenta con la participación de investigadores del Instituto de Neuropatología del Hospital Universitario de Bellvitge-IDIBELL, Universidad de Barcelona (UB), Instituto de Neurociencias de la UB (UBNeuro), CIBERNED, ha identificado una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El trabajo, liderado por las doctoras Paola Bovolenta (directora) y Pilar Esteban, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa y del CIBERER, ha sido publicado en la revista Nature Neuroscience. Los resultados del estudio indican que, en muestras humanas de pacientes de Alzheimer, los niveles de la proteína SFRP1 se encuentran anormalmente elevados y continúan aumentando con el avance de la enfermedad. Los experimentos realizados en ratones, en los que se han valorado los principales marcadores patogénicos de la enfermedad, demuestran que cuando se les inactiva la función de esta proteína se previene la progresión de la enfermedad.
Los depósitos en el cerebro de la proteína β-amiloide son una alteración clave en la enfermedad de Alzheimer (EA). β-amiloide procede de una proteína llamada precursor de la proteína β-amiloide (PPA) que tiene propiedades funcionales de señalización en condiciones normales y que se metaboliza siguiendo dos vías: una de ellas está mediada por la actuación de γ- y β-secretasas, y da lugar a la aparición de β-amiloide; la otra, para β-secretasas y α-secretasas (ADAM10), y produce un péptido no-amiloidogènic. En el Alzheimer hay una reducción de la actividad de la vía no-amiloidogènica en favor de la vía amiloidogènica, dando lugar al depósito de β-amiloide en las placas seniles y los vasos sanguíneos.
En este trabajo se ha estudiado la razón por la que la vía no-amiloidogènica está reducida en el Alzheimer. Se ha identificado que la producción y los niveles del único inhibidor endógeno conocido de ADAM10, la proteína SFRP1 (secreted-Frizzled-Related-Protein 1), están elevados en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo (LCR) con la progresión de la enfermedad, y en ratones transgénicos que imitan la enfermedad humana. La expresión aumentada de SFRP1 se produce en etapas tempranas de la enfermedad y la hipótesis de trabajo siguiente fue que esta podría ser una razón del desequilibrio entre la vía amiloidogènica y la no amiloidogènica en el Alzheimer. Con esta hipótesis se inició un tratamiento encaminado a inhibir la SFRP1. La inactivación de SFRP1 con anticuerpos específicos activó la vía no-amiloidogènica, inhibió la producción de la proteína β-amiloide y redujo los depósitos de placas seniles en los ratones.
Según destaca el director del Instituto de Neuropatología, Isidre Ferrer, "quizás lo más importante en este estudio, desde un punto de vista terapéutico, es que el tratamiento supuso una mejora de los déficits cognitivos, del funcionamiento electrofisiológico y de la transmisión nerviosa en los ratones tratados ". La participación de los investigadores del centro (Ester Aso y Paula García-Esparcia, además del profesor Ferrer) ha consistido en el estudio de muestras humanas de la enfermedad y en la discusión de la interpretación y análisis conceptual de los resultados.
El mecanismo descrito indica una nueva vía para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, encaminada a potenciar la vía no-amiloidogènica de degradación de PPA, reducir los depósitos de β-amiloide, y mejorar la función cognitiva. "Adicionalmente, la reducción de niveles de SFRP1 en el LCR puede servir como biomarcador de la enfermedad en etapas tempranas", concluye el catedrático Isidre Ferrer, miembro de la Facultad de Medicina y Ciencies de la Salud y del Instituto de Neurociencias de la UB (UBNeuro).
Foto: Ejemplo de una placa amiloidea humana positiva para la proteina SFRP1 (en rojo), rodeada de células gliales (en verde). Foto: CSIC/Pilar Esteve