Entre els dies 19 i 21 de febrer s’ha celebrat a Amsterdam la TRICALS Masterclass, una reunió informal que ha aplegat 150 investigadors, pacients, reguladors i representants de la indústria amb l’objectiu de reflexionar i debatre sobre els assajos clínics relacionats amb la malaltia.
La Dra. Mònica Povedano, cap de la Unitat Funcional de Malaltia de Motoneurona del Servei de Neurologia de l’Hospital de Bellvitge i investigadora de l’IDIBELL, ha presentat una comunicació en la trobada, centrada precisament en els estàndards assistencials i els assajos clínics. La Dra. Povedano és membre de l'Executive Board de TRICALS.
De forma global, a la masterclass s'ha reflexionat sobre les fases preclíniques que han destinat grans quantitats de diners a models animals, com el de sod1, que encara que ha ajudat a entendre la malaltia no ha estat especialment reeixit per testar fàrmacs. S'ha considerat el model de TDP43, que aborda la malaltia com una proteinopatia, i com fer servir TDP 43 com a biomarcador. Alhora s'ha parlat de l'ús d'organoides com a model de malaltia.
Segons la Dra. Povedano totes aquestes propostes “aporten beneficis i limitacions, però hem de tenir en compte el fracàs de les fases 3 d'assajos en humans, potser pel mecanisme d'acció del fàrmac que no és l'adequat o la complexitat de com és d'heterogènia la malaltia”.
A partir d’aquesta heterogeneïtat, s’ha confirmat la necessitat de realitzar assajos clínics fase 3 i de llarga durada, com a mínim d'un any, per mesurar canvis a l'escala funcional, i de 18 mesos si es vol considerar la supervivència. Alhora cal considerar la importància del biomarcador, que permetrà valorar la resposta en un fase 2 (en funció de la dosi). Els biomarcadors no només han de ser els neurofilaments, o nivells de so1, sinó que s'han de buscar també marcadors electrofisiològics de dany axonal, fet que va portar a discutir sobre els més adequat: CMPA, CMAP scan, MUNE, MUNIX, o bé els de connectivitat cerebral (EEG), de neuroimatge (RMN craneal) o d’afectació muscular (a traves de la biòpsia).
D’altra banda s'ha plantejat generar resultats centrats en el pacient, en allò que realment importa al pacient o que demana al fàrmac, fet que de vegades no és el mateix que demana el clínic o avaluador.
S'ha discutit el perquè del pas d'un fase 2 positiu a una fase 3 amb resultats no favorables, tot aportant algunes possibles respostes:
- Les diferències entre els participants de la fase 2 i la 3.
- La necessitat de comptar amb més pacients, augmentant el poder estadístic gràcies a més temps de reclutament.
- L'heterogeneïtat clínica, genètica i biològica Alhora s'han considerat altres aspectes: - La importància de les cures en unitats multidisciplinàries, ja que impacten en el resultat de l’assaig, tant en la puntuació de l'escala com en la supervivència.
- L’impacte de centralitzar els treballs en unitats de referència, de manera que es limita l'accés dels pacients, esbiaixant la població a estudi.
- La importància dels avaluadors clínics, la seva formació a l'hora de mesurar la resposta.
També s'ha parlat de la regulació en l'accés, del fet que un assaig positiu tarda un mínim de dos anys a Europa en convertir-se en un fàrmac i arribar al pacient.
De la seva banda, la representant de l'EMA ha emfasitzat que s'han de dissenyar bé els estudis. protocol·litzar-los amb guies d’harmonització i avaluar-los en funció de les regions on es fan els assajos clínics, atenent així a possibles biaxos poblacionals o assistencials.
Per últim, cal destacar que es van abordar els còctels farmacològics, que ja s’estan utilitzant en alguns assajos per actuar sobre dianes terapèutiques. En aquest sentit, sembla que l’opció més acceptada és comprovar primer com actua cadascun dels fàrmacs sobre la diana per separat i després estudiar les sinèrgies que poden registrar junts.
Tal i com conclou la Dra. Povedano, “des de la unitat de malaltia de motoneurona creiem que aquestes reunions on tenen cabuda totes les parts, inclosa la veu dels pacients, permeten avançar en la malaltia”.
